改變全人類的秘密：揭開腫瘤症狀與抗體療效之間的關係！
新研究表明，事實上，這些患者中，有80％的人響應這類療法的T細胞數量確實增加了。
OFweek醫療網訊 4月10日，Nature雜誌線上發表了題為“T－cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti－PD－1 response”的癌症免疫療法最新成果。來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們揭示了腫瘤大小與PD－1抗體療效之間的神祕關係。
儘管PD－1抗體免疫療法在轉移性黑色素瘤治療方面取得了很大的成功，但仍有超過一半的患者不能獲得持久的益處。這種藥物不能對所有患者都發揮很好作用的一種可能原因是，它們在很多患者中缺乏生物學效應。然而，新研究表明，事實上，這些患者中，有80％的人響應這類療法的T細胞數量確實增加了。
那麼，在這些患者群體中，為什麼T細胞數量增加與腫瘤縮小之間會出現如此重要的“脫節”（disconnect）呢？發表在《自然》雜誌上的這項最新成果為解答這一問題提供了新的線索。
E． John Wherry， PhD
療效與治療前腫瘤大小相關
該研究的共同通訊作者E． John Wherry教授說：“我們發現，治療前（pretreatment）腫瘤的大小決定了縮小患者的腫瘤需要多強的T細胞響應。腫瘤越大，需要PD－1抗體引發更多的T細胞‘復甦’（reinvigoration）。很多患者經歷的‘臨床失敗’不僅僅是因為PD－1抗體無法刺激免疫系統，也可能是由於T細胞復甦強度與原始腫瘤負擔（initial tumor burden）之間的不平衡所導致的。”
通過對IV期黑色素瘤患者接受PD－1抗體pembrolizumab治療前和治療後的外周血進行免疫分析，科學家小組確定了治療開始時腫瘤大小不同造成的迴圈T細胞差異。他們共研究了47名患者的血液變化。
該研究的共同作者、紀念斯隆凱特琳癌症中心的Jedd Wolchok博士說：“我們想要弄清楚，接受PD－1抗體治療後，患者的免疫系統發生了什麼，並且描述出這些免疫學變化。”
治療失敗的三種途徑
當黑色素瘤患者無法響應PD－1阻斷療法時，並不是所有人都是出於同樣的原因。通過將免疫響應的復甦與腫瘤負擔進行關聯，這項研究強調了檢查點抑製劑治療可能失敗的3種途徑：1）藥物並沒有引發覆蘇（re－invigorated）的免疫響應；2）產生的免疫反應不足以應對腫瘤的大小；3）藥效是脫靶的（the drug effect is off target）。
Wherry教授說：“這一研究的美妙之處是，我們現在能夠定義不同的治療失敗類型，並據此更早地快速調整二級治療方案。”
在經過3－6個月的治療後，腫瘤專家將能夠使用這種方法辨別出一名患者是否能夠受益於這類藥物，這比PD－1臨床試驗中正常的12周要早6個月。如果pembrolizumab不能幫助患者，醫生可以根據PD－1抗體治療該患者失敗的原因，匹配額外的治療。
“大牛”成果不斷：1篇Science、1篇Cell
目前，擴大癌症免疫療法的獲益人群是很多科學家團隊正在努力攻克的難題。這其中包括了找到患者不能獲益於這類療法的原因，以及如何通過治療方案的調整解決這一問題。此前，在《一年25個裡程碑！免疫療法“戰勝”癌症，靠的是實力》一文中，小編總結了2016年相關的重要研究成果，其中包括了Wherry教授分別以通訊作者和共同作者的身份發表的1篇Science和1篇Cell。
發表在Science上這篇論文調查了阻斷PD－1檢查點能否重塑 “耗竭”T細胞，使它們從表觀遺傳學的角度，更像功能性T細胞。結果發現，雖然功能獲得（gain of function）確實短暫發生了，但表觀遺傳學方面很大程度上是未改變的。研究人員認為，這表明，檢查點阻斷所帶來的益處，是來自於“耗竭”T細胞的短暫復甦，而不是它們狀態的永久性改變。
發表在Cell雜誌上的這篇論文（題目：Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade）證實，JAK抑製劑可能有助於對檢查點抑製劑免疫治療藥物不作出反應的患者克服耐藥性。文章還指出，關閉幹擾素（IFN）通路對解決腫瘤耐藥性非常關鍵。
2017年最新Science
當然，今年科學家們也發現了阻礙癌症免疫療法在一些患者中“奏效”的其它原因。3月9日，發表在 Science雜誌上一篇論文（題目：Rescue of exhausted CD8 T cells by PD－1–targeted therapies is CD28－dependent）證實，即便PD－1這個剎車被“破壞了”，腫瘤特異性T細胞依然需要其它“燃料”來擴大它們的隊伍，修復有效的免疫反應。這一“燃料”來自對一個稱為CD28分子的共刺激。
該研究通訊作者、埃默裡疫苗中心主任Rafi Ahmed教授說：“這一研究表明，T細胞上CD28的存在可能會是預測靶向PD－1的藥物是否將有效的臨床生物標誌物。此外，對CD28的需求表明，一些患者可能缺失了這種共刺激，這將幫助指導聯合療法的設計。”
