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王磊:抗病毒治療的副反應

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王磊醫學博士,教授、主任醫師二級崗,博士研究生導師。山東大學第二醫院感染/肝病科主任,山東大學臨床醫學院學術委員會委員,山東省醫藥衛生重點實驗室-醫學分子肝病學實驗室主任。

現任中華醫學會肝病學分會全國常務委員,中國醫師協會感染科醫師分會全國委員,中國藥學會藥物警戒專業委員會全國委員,中華醫學會全國醫療事故鑑定專家,《中華肝臟病雜誌》等10餘家雜誌編委。主要從事慢性乙肝、丙肝的抗病毒治療,肝炎病毒基因變異和抗肝炎病毒藥品不良反應的臨床研究。

承擔和參加國家“十一五”、“十二五”病毒性肝炎科技重大專項、國家自然科學基金、山東省科技發展計劃攻關專案、山東省自然科學基金等課題。以第一或通訊作者在Journal of Viral Hepatitis、J Gastroenterology and Hepatology、Liver International、《中華肝臟病雜誌》、《中華傳染病雜誌》等雜誌發表論文70餘篇。

近十餘年乙型肝炎最大的進展之一就是口服抗病毒藥的臨床應用,推動了慢乙肝治療。核苷(酸)類似物在早期的臨床研究沒有發現很嚴重的副反應,但隨著應用時間的延長、病例數的增多和認識的提高,發生副反應的病例也逐漸增多。比較突出的是阿德福韋酯造成的相關腎性低磷,嚴重的可出現骨軟化甚至骨折。雖然現在阿德福韋酯在歐美已經不被推薦,在中國也不是一線選擇,但由於該藥已國產化、價格便宜且在醫保內,所以許多基層醫院仍在使用。因此,對於阿德福韋酯的副反應問題,廣大基層醫生非常關注並十分重視。

阿德福韋酯副反應的機理阿德福韋酯可造成近曲腎小管的損傷,使尿磷不能重吸收而經尿液排洩丟失,導致血磷下降、骨磷動員入血,從而造成骨礦物質減少、骨基質正常的骨軟化症,可出現骨痛,嚴重者可造成骨折而致殘。

過去對阿德福韋酯造成的腎臟損傷一直沒有關注,是因為它發生比較晚,且我們平常比較注意腎小球的一些指標,而反映腎小管損傷的指標比較少。據我們的觀察,低磷血癥最早出現的時間大約是在應用阿德福韋酯後15個月,而且以3-8年期間出現較多。所以這是個中長期的副反應,早期不易注意到,用藥的時間越長髮生的機率越高。

怎麼能夠早期發現?由於用於臨床反映腎小管損傷的指標不多,所以現在臨床隨診中需要注意血磷的變化。因為血磷在代謝過程中經腎小球濾過,腎小管重吸收,而在阿德福韋酯造成腎小管損傷時,血磷不能重吸收,大量血磷排出,就會出現低磷。

如果出現血磷降低情況,需要再確定一下,如再次血磷檢測仍降低,可確定診斷。有條件者,可利用尿液α-1-微球蛋白等反映腎小管功能的指標以相互印證,提高診斷的準確性。

如何處理?治療以病因處理為關鍵,調整抗病毒藥物後血磷和腎功即可恢復,但需綜合考慮既往抗病毒的用藥和耐藥史;如不調整抗病毒藥物,單純補磷是起不到效果的。如已出現腎功能的下降,需要根據肌酐清除率調整抗病毒藥的劑量。

1初治用阿德福韋酯的患者比較好調整,可換恩替卡韋。

2曾經拉米夫定耐藥的患者調整方案較為複雜,因為換用恩替卡韋或替比夫定存在耐藥風險,換替諾福韋酯仍存在腎損的問題,可考慮替諾福韋酯加替比夫定,換用替諾福韋艾拉酚胺(TAF)是理想的選擇。

3使用阿德福韋酯沒有出現腎臟損傷、療效也好的患者,可採取兩種方案。一是對經濟條件相對較差、不太想換藥的患者應隨肝功定期檢測血磷和腎功,發現腎損線索以後及時調整。二是有高危因素的患者,即使沒有發生腎臟損傷仍然建議早換藥,根據現有研究發現高危因素包括年齡偏大(>60歲)、肝硬化、高血壓、糖尿病。

中重度低磷可口服或靜脈補磷,同時應用活性維生素D;補鈣應在血磷復常後給予,若骨病嚴重、磷鈣均低,可同時補充鈣磷。患者的轉歸,絕大多患者經病因和對症治療後逐漸恢復,但個別肝硬化患者,由於發現較晚、病情重,恢復較慢,甚至出現腎臟的病理學改變。

替諾福韋酯對腎臟影響小,上市應用時間短,我們雖沒有在單獨應用替諾福韋酯的病例中發現該藥物不良反應,但在阿德福韋酯換用替諾福韋酯數例患者中發現了該副作用。如某乙肝肝硬化患者,2006年給予阿德福韋酯,後加拉米夫定,2年前出現骨痛,1年前影像學提示雙側股骨頭壞死、血磷降低,於2017年7月停阿德福韋酯和拉米夫定換替諾福韋酯,同時補磷、補鈣;但患者骨痛無緩解、繼續加重,出現翻身、行走困難,需拄拐行走;於2018年7月入我院已發生嚴重的範科尼綜合徵和骨軟化症的表現,出現血尿酸、磷鉀鈣降低,ALP升高,尿a1微球蛋白125.03mg/L(0~12mg/L)、腎性糖尿、尿蛋白,骨密度:嚴重骨質疏鬆,T值 -4.7;骨掃描多處骨質代謝增強。

阿德福韋酯/替諾福韋酯相關腎性低磷血癥及骨軟化症也應受到重視

在山東的藥品不良反應和臨床專家參與下,國家CFDA於2014年12月8日釋出了警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風險的藥品不良反應資訊通報(第64期),指出臨床醫生應充分了解該藥物不良反應並及時識別,相關生產企業應修改完善藥品說明書相關內容。雖然目前阿德福韋酯已不用作一線用藥,但仍有大量患者在應用該藥物,該藥物不良反應仍不斷髮生,危害仍然存在,且不容忽視。臨床醫生要充分認識,提醒患者進行監測;患者要按醫生的醫囑,及時隨診檢查,以避免阿德福韋酯/替諾福韋酯相關腎性低磷血癥及骨軟化症的發生。

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Reference:健康生活

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