健康

強直性脊柱炎的藥物治療和用藥方案

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS) 是臨床常見的慢性炎症性自身免疫性疾病,好發於20~30歲男性,以骶髂關節炎、脊柱炎、肌腱端炎為主要特點,進行性脊柱運動受限甚至畸形,對眼睛、肺臟、腸道等關節外組織亦可造成不同程度損傷。遺傳、環境與免疫因素在本病的發病中起重要作用。目前AS藥物治療以非甾體抗炎藥、腫瘤壞死因子-α拮抗劑、緩解病情抗風溼藥為主,但尚無標準的達標治療及維持緩解方案。近年來,眾多學者針對本病的治療進行了廣泛而深入的研究,本文將從常用治療藥物與用藥方案兩個方面論述。

1

常用藥物

1.1

非甾體抗炎藥(NSAIDs)

在AS急慢性病程中,NASIDs能減輕患者關節疼痛及僵硬感,增加關節活動度。2010年美國風溼病學會/歐洲抗風溼病聯盟更新的AS管理推薦意見中將其列為治療早期AS的一線藥物,即建議患者在使用腫瘤壞死因子-α拮抗劑之前需要嘗試至少2種NSAIDs。在臨床使用中,為規避藥物副作用,用藥時需結合患者肝腎功能、胃腸道及心血管疾病基礎病史,個體化選擇藥物。

1.2

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑

2010年美國風溼病學會/歐洲抗風溼病聯盟同時在更新意見中指出:將TNF-α拮抗劑的使用範圍擴大,符合中軸型脊柱關節炎患者(包括AS)均可使用TNF-α拮抗劑,即使患者不符合放射學分類標準,若磁共振成像提示骶髂關節炎者也可使用。並提出2種NSAIDs規範治療4周後無效的患者需儘早使用TNF-α拮抗劑治療。TNF-α拮抗劑起效迅速,療效顯著,對於緩解AS患者的急性炎症,降低急性時相反應物,改善關節功能具有明顯的療效,尤其對於症狀嚴重、高水平C反應蛋白(C reactive protein,CRP)和紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、核磁共振顯示炎症性或侵蝕性病灶的患者,TNF-α拮抗劑的治療效果更好。多數活動期患者足量治療12周內可獲得明顯緩解。對於停藥後復發的患者,再次使用或者加大劑量仍然有效。

英夫利昔單抗是臨床最早用於治療AS的生物製劑,屬人鼠嵌合的IgG類抗TNF-α單克隆抗體,在體內通過與TNF-α的可溶形式和跨膜形式高親和力結合,抑制TNF-α與受體結合,阻斷其生物學活性而發揮作用。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是目前國內使用最廣泛的一種TNF-α拮抗劑,是細胞表面TNF-α受體的競爭性抑制劑,可以抑制TNF-α的生物活性,從而阻斷了TNF-α介導的細胞反應。

1.3

緩解病情抗風溼藥 (DMARD)

儘管目前尚無任何一種傳統DMARD藥物被證實對AS患者的放射學進展及自然病程有效,但大量文獻顯示傳統DMARD藥對中軸型脊柱關節炎的其他病情評估指標有明顯的改善作用。

柳氮磺胺吡啶是傳統的AS治療藥物,在臨床應用廣泛。該藥治療外周關節症狀已受到國際認可,而對中軸關節病變的作用仍存在較大爭議。沙利度胺能抑制單核細胞產生TNF-α,在臨床上已顯示出對AS患者的良好治療作用。在與柳氮磺胺吡啶單藥對照的RCT研究中,兩者療效相當。來氟米特亦能改善AS患者腰背痛、晨僵時間,使疼痛關節數減少及BASDAI、BASFI 、ESR、CRP下降。但對骶髂關節CT無明顯影響。因來氟米特胃腸道反應發生率低,患者易耐受,故對磺胺過敏、對柳氮磺胺吡啶不能耐受或療效不佳的AS患者,來氟米特是較好的選擇。雷公藤多苷對強直性脊柱炎治療的優勢不明顯,仍需高質量的臨床試驗研究進一步驗證其的臨床療效和安全性。

2

用藥方案

目前AS尚無法根治,只能依靠早期的診斷和合理的治療改善相關的症狀及長期的預後。近年來眾多學者為優化用藥方案做出了積極的探索,總結如下。

2.1

達標治療方案

2.1.1 NSAID單藥治療

高冠民等的研究顯示:治療12周後,艾瑞昔布與塞來昔布對中軸脊柱關節病患者BASDAI、患者總體評估、腰椎活動度、Schober試驗、踝間距、ESR和CRP方面顯示出良好的治療作用,但MRI尚未觀察到骶髂關節骨髓水腫的明確改善。Wanders等報道,長期連續使用NSAIDs可延緩AS患者脊柱的影像學進展,其效果明顯優於按需服用者。且基線期已有韌帶骨贅形成及CRP水平增高的患者長期服用NSAIDs在影像學上效果更為顯著。其機制可能與NSAIDs減低前列腺素合成、抑制成骨細胞水平、延緩病理性新骨形成有關。

2.1.2 TNF-α拮抗劑單藥治療

賈捷婷等對比了英夫利昔單抗治療30周前後的ESR、CRP、以及AS病情活動度評分(ASDAS) 和血清抗酒石酸酸性磷酸酶異構體(TRACP)-5b水平,結果顯示英夫利昔單抗能降低疾病活動度及血清ESR、CRP水平。因其對血TRACP-5b亦有降低作用,推測其減輕AS患者骨破壞的機制與抑制破骨細胞活性有關。AS人群中骨量丟失程度與ESR、CRP水平呈正相關,英夫利昔單抗亦可能通過降低急性時相反應物達到改善AS患者骨密度的作用。因其是人鼠嵌合式單抗,具有較強的免疫原性,在治療過程中尤需密切注意有無蕁麻疹樣皮疹、過敏性休克、結核感染等重度不良反應的發生。研究顯示,重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白皮下注射每週50 mg在病情緩解方面優於口服柳氮磺胺吡啶組每日2~3 g。但在MRI炎症減輕方面無明顯差異。兩者胃腸道不良反應發生率相當,而在呼吸道感染方面,重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白較柳氮磺胺吡啶更高。

2.1.3 DMARDs或聯合NSAIDs

基於我國的國情,過去國內最常用的治療方法是柳氮磺胺吡啶與非甾體類抗炎藥聯合應用。此種方案採用口服給藥,患者依從性好,經濟成本較低。王亞麗採用小劑量沙利度胺(100 mg睡前口服)聯合柳氮磺胺吡啶(1.0 g 2次/日)、雙氯芬酸鈉(25 mg 3次/日)口服,治療AS取得了滿意的療效。武劍等的研究表明,白芍總苷聯合沙利度胺治療AS優於沙利度胺單藥治療,且隨著試驗時間的延長,達到國際評估工作組制定的ASAS20療效評價標準改善的患者比例逐漸增加。由於白芍總苷具有促進腸蠕動及保護肝臟的作用,聯合用藥可降低沙利度胺不良反應的發生率。

2.2

維持緩解方案

2009年英夫利昔單抗使用參考意見專家組指出:患者對英夫利昔單抗應答良好並出現臨床緩解時可以考慮減量或降低用藥頻率甚至逐漸停藥。目前各種TNF-α拮抗劑尚無充分循證醫學證據達成統一的減藥停藥方案,一般可在獲得緩解後採取個體化的減量維持治療和停藥方案。但應注意,規律用藥可以減少疾病復發以及抗體的產生。2010版美國風溼病學會/ 歐洲抗風溼病聯盟推薦意見建議將使用TNF拮抗劑後療效評價的時限延長到12周以上,因為TNF-α拮抗劑的療效在使用12周後才進入平臺期。

2.2.1 TNF-α拮抗劑減量

葉玉津等為觀察足量依那西普治療病情緩解後,逐漸減少藥物劑量對療效的影響,而採用如下方案:皮下注射依那西普,50 mg/周,治療12周後改為50 mg每2周1次繼續治療12周,再減為每2周注射25 mg直至48周隨訪期結束。結果顯示:逐漸減少依那西普劑量,每12周減少50%,大部分患者仍然能維持病情穩定和良好的治療反應率。這與國外Cantini F、Morck B等的研究結果類似。

2.2.2 TNF-α 拮抗劑減量或停藥後聯合NSAIDs/DMARDs 序貫治療

張蘭玲等研究顯示:骨贅形成和骶髂關節炎X線高分級可能是中軸脊柱關節炎高複發率的危險因素。對於這類患者可能需要適當延長依那西普的治療時間。且短期(12周)依那西普治療後持續使用NSAIDs的方法可能對降低疾病複發率、維持緩解有積極作用。另外,在探索重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯合柳氮磺胺吡啶治療活動性AS的優化用藥方案實驗過程中,張蘭玲等觀察到:在聯合應用柳氮磺胺吡啶的前提下,超半衰期應用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白仍可維持良好的藥物療效。且活動性AS患者早期使用柳氮磺胺吡啶聯合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白方案能獲得更好的臨床療效。鄧小虎等的研究中,患者在依那西普治療獲得了ASAS20的改善後停用,停藥後其中2組分別給予沙利度胺150mg每日1次和柳氮磺胺吡啶1.0 g每日2次治療,另一組則按需給予NSAIDs治療,經過最長1年的隨訪觀察,發現3組患者病情維持緩解率分別為沙利度胺組40%、柳氮磺胺吡啶組15%和NSAIDs組11%,沙利度胺組的維持緩解率要顯著高於其他2組。另外復發的60%考慮與沙利度胺的起效時間密切相關(一般需3~6個月起效,6~12個月達最大療效),提示在使用依那西普之前或同時聯合使用沙利度胺可能減低複發率。目前沒有足夠的證據表明TNF-α拮抗劑聯合甲氨蝶呤治療AS優於TNF-α拮抗劑單藥治療。

3

結論

對於病程長,已經出現了脊柱韌帶破壞,關節部分融合等結構損害的患者,無論何種方案對其活動功能改善都是有限的,故強調早期診斷治療、維持長期緩解、延緩骨質侵蝕。目前關於AS,尚缺乏某種公認的能達到低疾病活動度、低花費、高安全性的治療方案,但近年來眾多的臨床研究成果為風溼科醫生提供了更加合理的用藥依據,極大地促進了AS的規範化治療程序。值得注意的是,關於發病年齡與階段、影響因素、藥物療效等多維度相結合的研究尚不全面,仍需可靠的試驗結論來為臨床醫生規範用藥以及個體化合理用藥提供參考。

參考文獻略

文章摘自:彭蘭馭,牟茂婷,楊爽等. 強直性脊柱炎的藥物治療現狀與進展. 世界最新醫學資訊文摘2018,18(98):83-85

作者:彭蘭馭,牟茂婷,楊爽 成都中醫藥大學

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Reference:健康生活

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