1974年，16歲的陳美琪報考上了TVB的電視藝員，畢業後的她到1978年才逐漸有了名氣，和周潤發搭檔拍了TVB第一步116長篇電視劇《強人》，但這時候，基本還沒有觀眾認識她。

之後她在1988年梁朝偉版的《絕代雙驕》中扮演了白衣飄飄的移花宮邀月公主。

1992年，她拍了一部讓她爆紅的電視劇《新白娘子傳奇》，在其中飾演小青，這個角色給觀眾們留下了非常深刻的印象，大家都喜歡這個聰明伶俐又善良的角色。甚至到今天，電視台依然會在寒暑假重播這部經典的劇。

但事業上的成功並不能抹去她心中的傷痛，在她拍這部戲之前，她經歷了自己失去孩子、離婚的人生低谷。
其實早在1979年，她剛畢業沒多久的時候就結婚了，丈夫是富商馬清偉。

馬清偉是香港60年代五大富豪馬錦燦的長子，豪門公子哥，父親馬錦燦是香港銀行家，家族擁有香港大生銀行與大生地產等豐厚產業。
婚後陳美琪想繼續學業，彌補自己的不足，於是在澳門大學進修，每週有幾天回去澳門學習，不在家中。
不料這期間老公就出軌了關之琳，當時陳美琪回家後發現自己的拖鞋在客房，家裡床上也有女人的長頭髮，老公解釋說是友人帶女人來過夜。但她與家中保姆瞭解到確實是老公出軌了。

本來陳美琪是不想做過多計較的，但沒想到導致自己受到更嚴重的傷害。
那時候陳美琪已經懷孕了，關之琳還打來騷擾電話，威脅她說馬清偉馬上就會和她離婚等等。
她被氣的動了胎氣，最終孩子沒有保住，還因此導致終生不孕。
無奈，關之琳沒有放過她，仍舊打電話到家中諷刺她是個不會下蛋的母雞。
陳美琪離婚多年後提起這些往事依舊會落淚，她坦言難過的不是這段婚姻，而是失去了自己的孩子。
這件事在當時的香港轟動一時，但關之琳本人並不承認，也不認為自己哪裡做錯了。
1989年，也就是陳美琪離婚三年後，關之琳上節目，被主持人問到會不會做別人的情婦，關之琳大方說有女朋友的，結婚的她都試過，絲毫沒有愧疚的感覺。

直到多年之後上《魯豫有約》，她才承認有做過讓自己後悔的事情，但也為自己辯解說，自己沒有主動做什麼，但擋不住別人為自己做。

在小青這個經典角色之後，陳美琪陸續拍了《刑事偵緝檔案》、《鑑證實錄》、《900重案追兇》 。
1999年陳美琪嫁給美籍華商忻尚永，忻尚永也有過婚史，有孩子。據說兩人是認識不久就閃婚的，忻尚永對陳美琪非常好，說要好好彌補她之前收到的傷痛。

婚後，陳美琪夫婦熱心慈善公益事業，每週會和教友們去醫院或福利院做義工，還經常幫助一些不知如何領養孤兒的善心家庭解答相關領養手續的事宜，他們有來自美國的，台灣的，香港的家庭。
陳美琪自己不能生育，老公支持她收養了一個女兒，她也在採訪中談到過收養女兒經歷，她表示：我先生現在在上海做生意，我也來了上海，之後我都有幫教會團體做義工，這個女孩由於一出生就患有脊椎爆裂，被人遺棄在垃圾站，後來由義工團體安排由山西來上海醫治，我有負責照料她。

如今這個養女已經十幾歲了，在陳美琪夫婦精心的照料下，經過兩次大手術，她基本可以走路了，但還是長短腿，比普通人走路慢一些。但養女學習成績很好，人也越來越自信了。
現在已經60歲的陳美琪會帶著女兒一起去逛街，牽著女兒的手陪著她一起慢慢走。

她也經常會在社交網絡上曬曬女兒的照片，鼓勵女兒，幫助女兒準備複習考試，如同千萬普通的母女一樣享受天倫之樂。