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當抗生素治療失敗時。。。

在臨床工作中,當抗生素治療失敗的時候,我們該怎麼辦?治療到何時可以界定我們的抗生素治療是失敗的?那又如何去界定它呢?這是臨床醫生使用抗生素時都會碰到的三個非常常見的問題。在抗生素治療過程中的早期就把對治療有反應的患者以及對治療無反應的患者區分開來,對患者的預後有著重要的聯絡,這對患者、醫院,費用支付方都非常重要。

目前,業界內還沒有就抗生素治療失敗的定義發表過共識。有關抗生素治療失敗的界定,主要是根據一些客觀的臨床標準(圖1),同時也取決於經治醫師不太明確的主觀決定。

對抗生素治療的療效評估應儘早進行,以獲得成功的搶救治療,但也不宜太早,以免錯過對治療產生臨床反應的證據。雖然治療的反應時間取決於感染部位、感染的病原體和患者的免疫狀態,同時對不同的症狀和體徵可能需要不同的評估時間點,但通常都需要長達48-72小時的充足治療時間。

患者對抗感染治療是否出現了反應? 這可以通過臨床、生化和微生物指標來進行評估。這些臨床指標包括症狀和體徵(如:退燒、以及心動過速或意識水平的改善)、實驗室指標【如:白細胞計數,PCT(降鈣素)和CRP(C反應蛋白)的下降】、反映器官功能的指標(血管升壓藥物的減量或停用、低氧血癥的改善)以及影像學檢查結果(如:膿腫範圍的縮小,肺透明度的改善)。雖然影像學經常用於感染性疾病治療的評估,但是影像學的改善常常滯後於臨床表現的改善,因此無需對所有的感染都常規進行影像學追蹤。臨床改善是體現治療反應的良好指標;然而,正如Luna等提出的一樣,大多數傳統感染指標,例如:影像學浸潤、分泌物的性狀和引流量、發熱和白細胞計數升高對臨床治療反應的預測是極差的,而一個更具體的生理變數(例如:PaO2/FiO2)可以更準確地篩選出有反應者和無反應者。要在胸部X線片或CT中看到浸潤影完全消失,則需要幾個星期甚至幾個月的時間。

菌血症是最常見的需要對微生物應答進行密切評估的情況,因為菌血症時血液中細菌的清除和臨床改善同樣重要。菌血症持續存在,通常是治療不當或存在複雜血管內感染、進展(如心內膜炎或血管內裝置感染)的唯一依據。持續的菌血症也可能與抗生素耐藥的出現有關,應該經常對耐藥情況進行監測。在特定的人群中,把質譜分析(MALDI-TOF)、抗生素的管理以及分子技術的正確使用相結合,可以更早地使抗菌治療得到優化。

在幾項研究中,把起始抗菌治療48-72小時內對患者進行再評估的結果與起始抗生素治療時相比,持續退熱,臨床穩定和序貫器官衰竭評分(SOFA)評分的減少,似乎更能提示對抗菌治療產生了臨床反應。

雖然在治療的前3-4天中CRP和PCT的動態改變可能有助於識別病情複雜的患者,但是基於生物標誌物的治療策略與傳統治療方案相比並不能改善患者的預後,因此,不提倡僅僅基於PCT或CRP結果就進行抗生素升級治療的策略。

在經驗性抗生素治療無應答的情況下,必須考慮微生物學結果,如果第一線治療不合適,應迅速改變抗生素治療方案。事實上,多重耐藥菌感染的蔓延導致了經驗性抗生素治療失敗越來越多。

然而,抗生素治療方案不當既不是唯一的也不是常見的導致治療失敗的原因。如果微生物結果提示抗生素治療方案(即現在定義的“目標治療”)是適當的,或者是不確定的,導致治療失敗的一些其它原因必須要考慮到,即:錯誤的診斷(非感染性疾病),感染併發症的進展,持續的炎症,感染源控制不佳,抗生素的藥物代謝動力學和藥效學(PK / PD)問題,以及宿主的免疫抑制。對抗生素治療無應答還包括耐藥菌的出現,二重感染,以及藥物的相互作用。明顯的抗生素治療無效最常見的錯誤是更換或新增抗生素。分析抗生素治療無效最重要的策略是通過仔細的評估和使用適當的診斷性試驗以避免不必要的、昂貴的和有潛在危害的抗生素治療,(見圖1)。

除了體外抗菌活性和足夠的血清濃度之外,抗菌藥物的療效取決於在感染部位達到的濃度≥最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)的能力。某些部位的抗菌藥物血藥濃度(如眼內液、腦脊液、膿腔、前列腺和骨髓腔)往往比血清水平低得多。例如,第一代和第二代頭孢菌素和大環內酯類藥物並不能通過血腦屏障,不推薦用於中樞神經系統感染。達託黴素,是極好的抗革蘭氏陽性菌殺菌劑,但不可用於治療肺炎(如:肺炎球菌肺炎),因為它會被肺表面活性物質滅活,感染部位的異物存在也影響抗菌活性。治療失敗的其它潛在原因包括:錯誤的抗生素劑量,尤其是在某些人群(如危重症患者)來說特別重要。不幸的是,大多數醫院並沒有常規進行抗生素藥物濃度監測,這對大多數臨床醫師來說仍然是一個“夢”。這些手段將使重症醫學專家能夠在隨著危重病患者的抗生素表觀分佈容積和藥物清除率的持續變化而調節藥物劑量。隨著分佈容積的增加,以及與嚴重感染和感染性休克相關的腎小球濾過率的增加,會導致血漿抗生素的藥物濃度下降。反過來,隨著肝功能不全或腎功能不全的進展,劑量不足可能會被抵消。

抗生素治療是常用的,但並不總是感染性疾病最重要的治療手段;有許多可以避免治療失敗的“非抗生素療法”。治療感染的非抗生素療法最好的例子是“感染源的控制”,也就是運用手術引流或清創。當細菌負荷非常重或對膿腫進行治療時,抗生素的滲透能力及活性往往是不足的,在這種情況下給予手術引流或清創是有用的。治療感染性疾病的其它療法有:調節宿主對感染的炎症反應。全身性糖皮質激素被認為通過減少宿主炎症反應的有害作用而起效,已被發現聯合用於治療細菌性腦膜炎、結核性腦膜炎和艾滋病患者的肺孢子菌肺炎是有益的。風溼性疾病或器官移植受者感染的患者,往往是需要臨時停藥或減少免疫抑制劑劑量才能獲得成功治療。靜脈注射免疫球蛋白療法可中和細菌產生的毒素,除用於治療A型鏈球菌和嚴重中毒性休克綜合徵、壞死性筋膜炎之外,還可用於外科清創和抗菌治療。儘管這些干預措施還缺乏強有力的證據基礎,但專家們經常基於其臨床經驗提出建議。

最後,我們認為及時和適當地評估對治療的反應和對抗生素治療失敗的認識可能有助於提高治療質量和改善預後。新的分子快速診斷工具可以在縮短明確治療失敗的時間,調整治療過程中發揮重要作用,從而改善嚴重感染的預後。

圖1.確定抗生素治療失敗及治療失敗時的處理流程

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Reference:健康生活

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