健康

2019年值得關注的十五個臨床試驗(下)

2019年已經來臨。剛剛過去的2018年,是創新療法層出不窮的一年。這一年裡,我們看到了首款RNAi療法的誕生,也見證了又一款“不限癌種”的廣譜抗癌藥獲批。在今年,哪些創新藥將迎來關鍵臨床結果?又有哪些創新療法有望取得重要的進展?在這篇文章裡,藥明康德微信團隊將結合Xconomy的盤點內容,繼續為大家送上今年十五大值得關注的臨床試驗。

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圖片來源:Pixabay

臨床試驗:REGENERATE,RESOLVE-IT

疾病領域:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

研發公司:Intercept Pharmaceuticals, Genfit

有些疾病是可以預防的,但是隻靠預防可能不會對患者產生多大的影響。這方面的範例就是不良飲食和鍛鍊習慣而導致的脂肪肝。有些脂肪肝會進一步惡化成為非酒精性脂肪性肝炎(NASH),患者肝臟會出現炎症,肝硬化和瘢痕組織。NASH可能導致肝癌,在美國也是導致每年數千例肝臟移植手術的原因。NASH已經成為全球性疾病。

目前沒有獲得FDA批准治療NASH的療法,因此多家公司爭先進入這一領域開發可改變疾病程序的療法。目前位於紐約的Intercept Pharmaceuticals和法國公司Genfit的在研療法已經進入臨床後期。Intercept公司應該是第一個彙報3期臨床資料的公司,該公司的奧貝膽酸片(obeticholic acid)已經獲得FDA批准治療一種與NASH相關的罕見肝病。

在包含2370名患者的REGENERATE臨床試驗中,Intercept期待奧貝膽酸片在使用18個月後能夠減少肝臟疤痕組織的產生或者降低一系列預先設定的與疾病相關的症狀。更廣泛地說,Intercept希望通過比較治療組和對照組患者的死亡率,住院率,癌症發生機率等資料,來證明這一療法能夠長期改善患者的預後狀況。理想情況下,NASH的療法能夠減少這一疾病的三個標誌性症狀,肝臟纖維化,炎症和肝臟脂肪水平。

Genfit包含2000名患者的RESOLVE-IT的3期臨床試驗資料將在今年晚些時候公佈。這一試驗的主要目標是NASH症狀消除。

除了這兩家公司以外,多家生物醫藥公司擁有不同的NASH候選藥物。它們包括吉利德科學(Gilead Sciences),艾爾建(Allergan),諾華(Novartis),NGM Biopharmaceuticals,默沙東(MSD),Madrigal Pharmaceuticals,Viking Therapeutics,羅氏(Roche),輝瑞(Pfizer),百時美施貴寶(BMS),89Bio,和Akero Therapeutics等等。這一領域具有重大醫療需求,可以預見,NASH領域今後仍將是研發活動非常活躍的疾病領域。

臨床試驗:NCT03745287, NCT03041324

疾病領域:罕見遺傳病

研發公司:CRISPR Therapeutics, Editas Medicine, Sangamo Biosciences

在2017年末,第一款編輯基因組的療法開始了臨床試驗。Sangamo Biosciences公司治療罕見遺傳病II型粘多糖貯積症(MPS II)的SB-913使用鋅指核酸酶(ZFN)基因組編輯技術,將正確的基因插入到肝細胞基因組裡的特定位點。MPS II患者由於遺傳原因導致體內特定蛋白酶缺乏,造成骨骼和器官異常和認知問題。大多數患者無法活過青春期,目前對這種疾病的治療方法是每週向患者注射他們體內缺乏的蛋白酶。

基因編輯可以讓患者的細胞重新開始生成缺失的蛋白酶,它可能為患者提供一個長期的解決辦法。基因編輯療法的療效到底能夠持續多久,是基因組編輯時代任何療法都需要回答的最重要的問題之一。

在2019年,我們可能獲得第一個CRISPR人類臨床試驗的結果。CRISPR Therapeutics和Editas Medicine公司都啟動了CRISPR的臨床試驗。

CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司治療鐮狀細胞貧血症(SCD)的1/2期臨床試驗將包括大約45名嚴重SCD患者。名為CTX001的療法將獲取患者的造血幹細胞,通過基因編輯提高它們生成胚胎血紅蛋白的能力,然後將經過基因編輯改造過的細胞輸回患者體內。

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而由知名學者張鋒建立的Editas Medicine公司將啟動治療Leber先天性黑朦10型的臨床試驗,將名為EDIT-101的CRISPR療法直接注射到10到20名患者的視網膜中,力圖在視網膜的感光細胞中刪除造成疾病的基因突變。

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這兩項CRISPR臨床試驗都不會將CRISPR療法注射到血迴圈中,因此可能幫助降低基於CRISPR療法的潛在風險。然而只有臨床試驗結果才能最終揭示這些療法的潛在風險,這也是這些臨床試驗值得關注的原因。

臨床試驗:ORION-9, ORION-10, ORION-11

疾病領域:心血管疾病

研發公司:The Medicines Co./Alnylam Pharmaceuticals

在2015年,一類稱為PCSK9抑制劑的創新降低膽固醇新藥獲得批准。它們可以大幅度降低“壞”膽固醇——LDL-C,為那些對他汀類藥物反應不佳或者使用他汀類藥物後仍然需要進一步降低膽固醇水平的患者提供了一項創新選擇。

The Medicines Co.和Alnylam Pharmaceuticals合作開發的inclisiran可能進一步降低這類療法的成本。Inclisiran是一種RNAi療法,它通過利用RNA干擾技術,防止肝臟生成PCSK9蛋白。與已有PCSK9抑制劑相比,這一療法的一個重要優勢是患者只需每年接受2-3次注射就可以達到控制膽固醇水平的效果,而已有PCSK9抑制劑需要每月接受一到兩次注射。

在ORION-9,ORION-10和ORION-11臨床試驗中,心血管疾病患者將在18個月中接受4劑inclisiran或者安慰劑的治療。試驗資料預計在2019年下半年公佈,如果試驗資料積極,The Medicines Co.預計將在2019年年底遞交新藥申請。

這些ORION臨床研究同時是在廣泛人群中使用RNAi療法的第一組大型試驗,它的結果可能預示RNAi療法作為一種治療疾病的新模式,能夠在更廣泛的領域得到應用。

臨床試驗:STRONG/SPR1NT(諾華), FIREFISH/SUNFISH(羅氏)

疾病領域:脊髓肌肉萎縮症(SMA)

研發公司:諾華,羅氏

對於罕見遺傳病SMA的患者來說,他們能夠選擇的療法在過去幾年出現了重大轉變,這一轉變在2019有望進一步加快。

SMA患者由於脊髓中的運動神經元退化,導致無法行使基本運動功能。在2016年,FDA批准了渤健(Biogen)和Ionis Pharmaceuticals聯合開發的nusinersen反義寡核苷酸(ASO)療法。這款療法能夠在多種型別的SMA患者中延緩疾病程序。而在今年,多款基因療法和口服療法可能問世。

諾華與AveXis共同開發的基因療法AVXS-101(Zolgensma)在去年已經獲得FDA授予的優先審評資格,用於治療1型SMA患者。今年,諾華期望這款療法能夠在其它型別的SMA患者中表現出療效。治療2型SMA患者的STRONG臨床試驗和治療1,2,3型未顯示出症狀的SMA患者的SPR1NT臨床研究預計在今年5月前公佈結果。

羅氏與PTC Therapeutics公司合作開發的risdiplam是一種提高運動神經元生存(SMN)蛋白水平的口服療法。治療1型SMA患者的FIREFISH和治療2,3型患者的SUNFISH臨床試驗預計今年將彙報結果。如果結果積極,羅氏可能在2020年向FDA遞交新藥申請。

臨床試驗:HOPE(Part A)

疾病領域:鐮狀細胞貧血症(SCD)

研發公司:Global Blood Therapeutics

雖然基因療法最終可能一勞永逸地糾正SCD患者體內導致疾病的基因突變,但是這些基因療法可能還需要數年才能成功上市。同時,世界上有上百萬SCD患者需要治療。SCD患者的血紅細胞會變形並且阻塞血管,患者可能出現疼痛危機並且出現中風、器官衰竭,甚至早夭。

最接近上市的潛在新藥是Global Blood Therapeutics(GBT)公司的voxelotor。這是一種口服療法,能夠增強血紅蛋白與氧氣的結合能力,從而防止血紅蛋白聚集和血紅細胞變形。GBT公司進行的HOPE臨床試驗的中期資料表明,voxelotor與安慰劑相比,能夠顯著提高患者的血紅蛋白水平。而且,FDA已經允許GBT公司使用加速批准途徑提交新藥申請,這意味著該公司可以使用替代終點衡量voxelotor的療效。

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在2019年,GBT公司將進一步更新HOPE試驗的結果,提供從更多患者中獲得的資料。更全面的結果將幫助衡量voxelotor的療效和安全性。

臨床試驗:NCT03525548, NCT03525444

疾病領域:囊性纖維化(CF)

研發公司:Vertex Pharmaceuticals

Vertex公司已有的藥物能夠為40%的CF患者改變疾病程序。而今年公佈的試驗資料將指明該公司開發的組合療法能否造福高達90%的CF患者。

該公司在兩項3期臨床試驗中檢測VX-659/ivacaftor/tezacaftor和VX-445/ivacaftor/tezacaftor兩組組合療法的療效。VX-659/ivacaftor/tezacaftor的組合療法已經達到了臨床試驗的主要終點。另一組組合療法的試驗結果預計在今年第一季度公佈。Vertex計劃在今年年中選擇表現更好的一組組合療法向FDA遞交新藥申請

臨床試驗:NCT03313778, NCT03370887, NCT03313778, NCT03392389

疾病領域:癌症/傳染病

研發公司:Moderna

致力於開發mRNA療法的生物醫藥公司Moderna在融資和IPO方面創下了多項紀錄。而今年該公司公佈的臨床試驗結果將向人們展示該公司mRNA療法的治療潛力。

Moderna公司有10款候選藥物在臨床試驗中接受檢驗,其中包括傳染病或癌症疫苗。有些試驗在今年將第一次公佈試驗資料。而該公司與阿斯利康(AstraZeneca)合作開發的AZD8601預計將在2020年公佈2期臨床結果,這是該公司唯一一個進入2期臨床試驗的研發專案。AZD8601是一種編碼VEGF-A的合成mRNA分子,它可能幫助心血管疾病患者改善血液流通,輔助心臟組織再生。

今年其它mRNA公司也將公佈早期臨床資料,這些資料將為這一新治療模式提供初步證據。Translate Bio公司治療囊性纖維化的1/2期臨床試驗正在進行中,中期資料預計在2019年中公佈。CureVac公司正在進行兩項1期試驗,一項使用基於RNA的免疫療法治療實體瘤患者,另一項檢驗基於RNA的狂犬病毒疫苗。德國BioNTech公司今年可能公佈兩款腫瘤疫苗的1期臨床結果,它們分別用於治療黑色素瘤和三陰性乳腺癌。

我們預祝這些臨床試驗早日公佈積極結果,為患者帶來創新療法。

本文題圖來自Pixabay

參考資料:

[1] 15 for ’19: Key Clinical Data to Watch for Next Year (Part 1), Retrieved January 1, 2019, from https://xconomy.com/national/2018/12/17/15-for-19-key-clinical-data-to-watch-for-next-year-part-1/?single_page=true

[2] 15 For ’19: Key Clinical Data to Watch For Next Year (Part 2), Retrieved January 1, 2019, from https://xconomy.com/national/2018/12/18/15-for-19-key-clinical-data-to-watch-for-next-year-part-2/?single_page=true

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