健康

從TDF到TAF,優化升級在哪些方面?

2018年12月,乙肝新藥富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)正式進入我國市場,2019年1月醫藥電商健客網的DTP藥房開始售賣,也就是說,這個一直只能出現在我們談論中的“神藥”,終於可以在國內買到了。

我國是乙肝大國,據保守估計,大約有1億人口為乙肝病毒攜帶者,約佔全球乙肝攜帶者總數的1/3,另外,每年大約有近30萬人死於乙肝病毒感染相關的肝硬化。因此,控制及治療乙肝,是一個急不可待的事情。

在眾多抗乙肝病毒藥物中,TAF的出現是乙肝治療的又一重大突破。其以不到1/10的劑量,就發揮與替諾福韋二吡呋酯(TDF)相當的抗病毒療效而轉氨酶復常率顯著更高,且提高了腎臟及骨骼的安全性。那TAF到底是如何實現這些的呢?

從TDF到TAF,減少了藥物對腎臟骨骼的損傷

在說TAF之前,我們先來聊聊TDF——TAF的藥物研發基礎,“低配版”的TAF。

TDF可以說是一款相當不錯的藥物:具有非常強的抗病毒效果,有8年零耐藥的資料,其全球III期臨床試驗顯示,其除了能有效抑制病毒外,還能帶來肝組織學的改善,是各大指南推薦的慢乙肝一線口服藥物(當然現在也是)。

不過,TDF有一個無法忽略的缺點:在一些患者中,可引起腎臟損傷,另外,其還與骨密度下降和骨代謝生化標誌物水平的增加相關,即TDF會引起腎臟損害和影響骨骼安全。

TDF之所以會存在這樣的安全隱患,是因為TDF的血漿半衰期較短,只有0.4min,其在血漿內不穩定,會水解產生替諾福韋(TFV),而在血漿中的TFV並不能進入肝細胞發揮抗病毒作用,血漿中水解的TFV通過腎小球濾過和近端小管細胞主動分泌清除,由此加重了腎臟的負擔。

在這種情況下,為了解決TDF腎損傷的問題,研究人員就對TDF進行了長達十幾年的改進工作,希望減少TFV在外周的暴露。一方面,要提高藥物在血漿中的穩定性,另一方面,要降低肝細胞外的藥物濃度,讓藥物能更加精準的作用在指定的細胞。最終,TAF誕生了。

與TDF相比,TAF的體外血漿半衰期達31min,是TDF的78倍;同時,TAF可靶向遞送至肝細胞(肝臟可高效攝取65%的TAF),靶細胞內的藥物濃度被大幅度提高了。畢竟我們並不需要血液中大量的TFV,因為血液中的TFV並不能發揮抑制乙肝病毒的作用。

就這樣,只需要25mg或更少劑量的TAF,就能達到與300mg劑量的TDF相當的抗病毒療效而轉氨酶復常率更高,但是卻沒有TDF的腎臟和骨骼損傷作用。

有研究顯示,早期轉氨酶復常,可減少肝炎疾病進展和肝細胞癌的發生風險。

另外,TAF的療效和安全性在全球III期臨床試驗中也是進一步得到證實:

不管是48周、96周還是144周的資料,都顯示了TAF長期用藥可維持高病毒學抑制,療效與TDF相似,用藥3年無耐藥發生,同時患者腎臟和骨骼的安全性均優於TDF。而TDF的患者轉換成為TAF後,轉氨酶復常有所提高,腎臟和骨骼功能的各項指標都有顯著改善。

除此之外,TAF卓越的安全性還體現在:

》無需針對年齡為65歲及以上的患者調整劑量

》輕、中、重度腎功能不全患者無需調整劑量

》沒有觀測到TAF治療的患者出現近端腎小管病變或範可尼綜合徵

》無需針對肝功能損害患者調整劑量

》關於生殖毒性,動物研究未表明TAF存在直接或間接有害影響

》如有必要,可考慮在妊娠期間使用TAF

可以說,TAF是目前治療乙肝的一線優選藥物,就算未來乙肝有了能夠達到臨床治癒、甚至是病毒學治癒的新藥時,TAF也可能作為基礎用藥繼續發揮作用。不管怎樣,希望未來乙肝能夠像丙肝那樣被治癒。

Reference:健康生活

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