健康

任重道遠:小細胞肺癌的免疫治療

導讀

過去數十年,肺癌一直是全球最常見的癌症。小細胞肺癌(SCLC)是一種侵襲性難治性肺癌型別,目前SCLC的內科治療仍然是以化療為主,一線化療以鉑類聯合依託泊苷為標準方案。該方案的有效率為50%~70%,中位生存期為9~11個月,中位5年生存率低於5%。

小細胞肺癌佔所有肺癌的15%左右,有生長迅速、早期轉移、高侵襲性的特點。診斷時多數患者已出現轉移,廣泛期小細胞肺癌佔2/3。廣泛期SCLC患者即使給予依託泊苷聯合鉑類方案的一線化療,其預後仍很差,生存很短。

在過去的二十年裡,SCLC患者的臨床結局沒有顯著改善。免疫檢查點抑制劑在非小細胞肺癌治療取得階段性成功,但是在小細胞肺癌領域似乎未能複製。SCLC與吸菸有關,腫瘤負荷高,是潛在的免疫治療可能獲益的腫瘤。

CTLA-4抑制劑

隨著免疫2.0時代的到來,越來越多的證據表明,針對SCLC的免疫應答使得免疫療法或成為SCLC治療的一種有效的治療手段。臨床資料顯示,某些化療方案可能會增加肺癌的免疫治療反應。在M109小鼠肺癌模型中,用抗CTLA-4單克隆抗體加化療藥物如吉西他濱,依託泊苷或伊沙匹隆治療動物顯示出協同抗腫瘤作用。此外,在用CTLA-4阻斷劑和化療聯合治療後,動物模型顯示阻斷了腫瘤再次攻擊,表明小鼠體內發生了保護性免疫應答。

然而,最近完成的一項III期臨床試驗結果表明,與標準化療相比,卡鉑和依託泊苷聯合使用ipilimumab(CTLA-4抑制劑)並沒有顯示出生存獲益。雖然結果令人失望,但是也沒有發現新的或未預料到的不良事件。

PD-1/PD-L1抑制劑

晚期SCLC患者生存時間仍然很短,並且一線PT-DC治療後復發的SCLC治療手段非常有限。Nivolumab在NSCLC中兩個大型3期臨床研究證實,其對比多西他賽OS顯著性延長,而且安全性更好。因此,Nivolumab在美國被批准用於晚期NSCLC的二線治療,在歐洲被批准治療NSCLC鱗癌。基於免疫檢查點抑制劑在NSCLC治療中的成功,Nivolumab對照化療治療經一線含鉑化療方案治療復發的SCLC的開放性、隨機、3期臨床研究CheckMate331、PD-L1抑制劑Atezolizumab+卡鉑+依託泊苷治療廣泛期SCLC的3期研究IMpower133正在開展中。

PD-1/PD-L1抑制劑+CTLA-4抑制劑

CheckMate 032試驗正在研究nivolumab與ipilimumab的聯合應用,該資料評估了Nivolumab單藥以及Nivolumab聯合Ipilimumab在治療具有腫瘤突變負荷的經治小細胞肺癌(SCLC)患者中的治療效果。迄今為止,報道的結果令人鼓舞,具有持久的反應和可控的安全性。此外,nivolumab加ipilimumab組的2年生存率為26%,nivolumab單藥治療組為14%。

腫瘤突變負荷(TMB)

關於患者選擇的問題也依然存在於小細胞肺癌的免疫治療中,大部分(80%)SCLC患者不表達PD-L1,這與已經報道的NSCLC患者不同。此外,SCLC患者對檢查點阻斷免疫治療反應獨立於PD-L1狀態。因此,PD-L1表達對於接受或不接受ipilimumab的nivolumab患者而言並不是預測性生物標誌物。目前正在研究的另一個潛在的生物標誌物是TMB。在對CheckMate 032研究結果的探索性分析中,高TMB患者的總體反應率(ORR)、無進展生存期(PFS)均高於低/中等TMB患者,顯示TMB是一個有前景的生物標誌物,需要進一步驗證這一標誌物在SCLC中的應用。

小結

SCLC的治療任重道遠,SCLC分子機制的研究和耐藥原因的探索,是突破SCLC治療困境的基礎。哪些患者能夠從免疫治療中獲益,聯合治療的最佳時機、理想模式包括聯合藥物、用藥劑量、用藥時間等問題都需要未來進一步的研究。

參考文獻:

[1]Evidence Builds for Immunotherapy Combos in SCLC.onclive.com.

[2]趙瓊. 小細胞肺癌免疫治療的研究進展[J]. 腫瘤學雜誌, 2017, 23(9):754-758.

盤點丨PD-1/PD-L1抑制劑在胃腸道癌症治療中的研究進展

責任編輯:

Reference:健康生活

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